През XIX век Свети Врач е пазарно средище със смесено население в Мелнишката кааза на Серски санджак. В 1845 година руският славист Виктор Григорович на път от Мелник за Рилския манастир, минавайки през селището пише:
„Село Свети Врач, на склон на планина, знаменито с целебни извори, доста богато на развалини, по които може да се догадне, че на мястото му преди е имало град.“
Към 1900 година според статистиката на Васил Кънчов („Македония. Етнография и статистика“) във Свети Врач живеят 1110 души, от които 600 българи-християни, 360 турци и 150 цигани.] В Смилево живеят 150 българи-християни и 30 цигани, а в Ливадица – 64 българи, 60 турци и 36 цигани.
Според статистиката на секретаря на Българската екзархия Димитър Мишев („La Macédoine et sa Population Chrétienne“) в 1905 година християнското население на Свети Врач се състои от 560 българи екзархисти и 12 цигани. В селото има 1 начално българско училище с 1 учител и 35 ученика.
При избухването на Балканската война през 1912 година единадесет души от Свети Врач са доброволци в Македоно-одринското опълчение.
През 1913 година по време на Междусъюзническата война Свети Врач е завзет от гръцката армия и 200 къщи са опожарени.
След 1919 година Свети Врач е фактически административен и политически център на региона, макар, че до средата на 1925 година околията се нарича Мелнишка. В него са повечето занаятчийски работилници и търговски магазини, които облужват и населението от цялата околия. На 18 юни 1929 година, 22 Обикновено Народно събрание приема Закон за обявяване на село Свети Врач за град.
