На 4 септември 1781 г. 44 испански заселници, ескортирани от няколко войници и насочвани от двама францискански монаси от мисията „Сан Габриел“, основават на брега на Тихия океан поселение, което днес е познато в цял свят просто с инициалите Ел Ей. Испанците му дават дългото име El Pueblo de Nuestra Señora la Reina de los Ángeles sobre El Río Porciúncula (от исп. — „Селище на Дева Мария, царица на ангелите, на река Порсюнкула“).
След като са обитавани в продължение на хиляди години от индианските племена тонгва и чумаши, земите на днешен Лос Анджелис са завладяни през 1542 г. от португалеца на испанска служба Жоао Кабрильо, по-известен с името Хуан Кабрийо, като част от испанската колонизация на Америка. Той обаче само преминава, без да създаде поселение. 227 години по-късно в района пристига францисканският мисионер Хуан Креспи, който препоръчва на испанските власти да заселят територията. През 1771 г. е създадена мисия, а през 1777 г. губернаторът на Калифорния Фелипе де Неве иска разрешението на вицекраля на Нова Испания да засели земите. Лос Анджелис е основан през 1781 г. като пуебло (един вид село, племенно селище), което се състои от четиридесет души (единадесет семейства). Изпратените през 1781г. заселници са с разнообразен произход, сред тях има мулати и метиси, индианци, африканци и чисти испанци.
Поселението расте бавно и през 1820 г. има едва 650 жители, но въпреки това е най-голямото в испанска Калифорния.
Става част от Мексико през 1821 г. след мексиканската война за независимост.
През 1848 г., в края на Мексиканско-американската война, завършила с два мирни договора от 1847 и 1848 г., Лос Анджелис и останалата част на Калифорния са закупени като част от Договора от Гуадалупе Идалго, като по този начин стават част от Съединените щати.
През 1850 г. градът става столица на окръг със същото име. По това време малкото градче на американския Запад е типично за района – със салони, игрални зали и прашни, неасфалтирани пътища.
Железопътната линия е изградена през 1876 г. и осигурява пряка връзка с източното крайбрежие през 1885 г. След това от 2300 жители през 1860 г. градът нараства до над 50 000 през 1890 г. и достига 100 000 през 1900 г. Откриването на петрол в края на 19 и началото на 20 век предизвика нов приток на населението. Градът бързо се разраства чрез анексиране на съседни общини. Авиационната индустрия набира сила, докато киното се превръща в истинска печеливша индустрия, като негов център става Холивуд. След Втората световна война разрастването на града прибавя долината Сан Фернандо.
През 1992 г. Лос Анджелис е разтърсен от кървави безредици, предизвикани от случая Родни Кинг, черен шофьор, нападнат от четири бели полицаи от Лос Анджелис. Тази сцена е заснета от местен жител, което води до съдебен процес с голямо напрежение и публикации. След оправдателна присъда, произнесена от предимно бяло жури, се вдига вълна от гняв. Шест дни на междурасови сблъсъци довеждат до намесата на Националната гвардия. Официалната статистика сочи 55 мъртви и повече от 2000 ранени. Полицията арестува повече от 10 000 души, а щетите от пожари и кражби се оценяват на един милиард долара през 1992 г. Подобни сблъсъци не са регистрирани от началото на 1960-те. През 1994 г. градът претърпява голямо земетресение в Нортридж.
